The first two authors contributed equally.
Vaccines require higher safety standards than most other medicinal products because they are given to healthy individuals, including infants, children, and elderly. Despite various activities by national agencies, public concern about vaccine safety often arises. Post-marketing activities for vaccine safety can be broadly classified into passive and active surveillances. Many countries as well as Korea operate passive vaccine safety surveillance systems that report adverse events related to vaccines. However, the active surveillance systems operate only in several countries, such as the United States of America (USA), Europe, Canada and Australia. In the US, Vaccine Safety Datalink (VSD) and Post-Licensure Rapid Immunization Safety Monitoring (PRISM) were developed in 1990 and 2009 respectively for monitoring vaccine actively. In the case of Europe, the Vaccine Adverse Event Surveillance and Communication (VAESCO) consortium was launched in 2008. After the end of VAESCO, the Accelerated Development of VAccine beNefit-risk Collaboration in Europe (ADVANCE) was organized to establish a vaccine benefit-risk monitoring framework in 2013. Canada has been operating a vaccine active monitoring system known as the Canadian Immunization Monitoring Program, ACTive (IMPACT) since 1991. The objective of this review was to describe and compare background, databases, and analysis systems of various vaccine active surveillance systems in the US, Europe, and Canada. We described the examples of studies on the safety of influenza A (H1N1) vaccines carried out in each system. This review could help provide directions for the future development of the ideal active vaccine safety surveillance system in Korea.
백신은 대규모 인구집단에서 비교적 적은 비용과 노력으로 질병의 발생을 크게 줄일 수 있어 공중보건학적 관점에서 매우 중요하다. 따라서 국가 차원에서 예방접종 지원사업을 실시하는 경우가 많고, 우리나라 또한 만 12세 이하를 대상으로 17종 백신을 무료로 접종하는 어린이 국가 예방접종 지원사업 등을 실시하고 있다. 그러나 특히 백신은 건강한 사람을 대상으로 접종이 이루어지기 때문에 백신의 안전 기준은 다른 의약품에 비해 엄격하고, 경미하거나 드물게 이상반응이 발생하더라도 접종률에 큰 영향을 미칠 수 있다[
백신을 비롯한 약물의 이상반응 감시는 자료수집의 적극성에 따라 수동적 감시와 능동적 감시로 구분할 수 있다[
백신의 능동적 감시는 예방접종 자료, 의료 기록, 의료기관 방문 조사 등에서 얻은 다양한 데이터로부터 백신의 이상반응으로 의심되는 사례를 파악하는 것이다[
본 연구에서는 미국, 유럽 및 캐나다의 여러 백신 능동적 감시 시스템을 소개하고(
미국에서는 1980년대 디프테리아·파상풍·백일해(diphtheria ·pertussis ·tetanus, DPT) 백신 접종 이후 이상반응을 경험한 사람들이 백신 제조회사를 고소하는 사건이 발생했고, 이로 인해 많은 제조회사들이 재정적 부담을 이유로 백신 생산량을 줄이거나 생산을 중단하였다[
위 법령의 영향으로 1990년에 미국 질병통제예방센터(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)는 기존의 수동적 감시 시스템을 새롭게 보완하여 Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS)을 구축하였고, VAERS에서 보고된 백신에 대해 대규모 데이터베이스를 이용하여 적시에 효율적으로 안전성 정보를 제공할 수 있도록 능동적 감시 시스템인 Vaccine Safety Datalink (VSD)를 구축하였다[
2009년에 미국 식품의약품안전국(Food and Drug Administration, FDA)에서는 정부의 권고로 기존의 VSD를 확장 및 보완하고자 새로운 H1N1 백신의 능동적 감시 시스템인 H1N1 Post-Licensure Rapid Immunization Safety Monitoring (H1N1 PRISM)을 개발하였다[
유럽 질병통제예방센터(European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC)에서는 국가간 데이터 비교 문제를 해결하고 유럽 내 대규모 인구집단을 대상으로 한 백신 안전성 연구를 수행할 수 있도록 2008년에 Vaccine Adverse Event Surveillance and Communication(VAESCO) 컨소시엄을 구축하였다[
VAESCO의 H1N1 백신 감시에서 나타난 데이터 수집의 제한, 이해관계 충돌, 민관 상호 협력 부족 문제를 해결할 수 있도록 하는 새로운 백신의 유익성-위해성 감시 프레임워크를 개발하고자 Accelerated Development of VAccine beNefit-risk Collaboration in Europe (ADVANCE)가 등장하였다[
1980년대 캐나다 보건 당국(Health Canada)은 어린이용 전세포 백일해 백신(whole-cell pertussis vaccines)의 안전성 우려에 대한 조치로 백신 접종에 따른 상해의 보상 계획을 추진하고자 하였으나 백신과 상해의 연관성 및 심각성에 대한 추정이 불가능하였다[
본 논문에서 다루고 있는 백신 능동적 감시 시스템에서 주로 이용하는 자료로는 보험청구자료, 전자건강기록 및 백신접종자료 등이 있으며, 데이터 파트너와 협력하여 이를 수집하고 있다. 각 시스템에서는 일정 기준에 따라 데이터파트너를 선정하였는데, VSD에서는 백신 연구 경험과 전산화된 예방접종 데이터베이스의 구축 여부를 고려하여 HMO를 선정하였다[
각 시스템의 데이터원을 살펴보면, 우선 VSD와 PRISM은 각 데이터 파트너로부터 얻은 보험청구자료를 주로 이용하되 중복되는 데이터원을 최소화하여 감시 대상 인구가 최대한 중복되지 않도록 하고 있다[
백신 능동적 감시에 필요한 정보로는 크게 백신 접종 정보, 진단 정보, 인구집단 정보 등이 있다. 먼저 백신 접종 정보로는 감시하고자 하는 백신의 종류와 접종 날짜, 접종 장소 등이 포함되고, 일부 시스템에서는 이에 더하여 동시 접종 백신, 접종 부위, 백신 제조회사, 로트 번호 등을 수집하기도 한다[
많은 외국의 백신 능동적 감시 시스템에서는 처음 시스템 구축 시 건강결과를 확인하는 알고리즘의 정확성을 검토하거나 모든 입원 사례 대신 백신과 관련성이 높은 이상반응에 대하여 효율적으로 감시하기 위해 이전의 문헌과 자발적 이상반응 보고 자료를 바탕으로 감시 대상을 선정하였다[
그 외에도 VSD의 자료와 일부 PRISM 자료에서는 사망원인 정보를 포함하고 있으며[
대부분의 백신 능동적 감시 시스템에서는 데이터 요소를 정의하여 표준화하는 공통데이터모델(common data model, CDM)과 데이터를 한 곳에 모으지 않고 각 기관 내에 보유하는 분산데이터모델(distributed data model, DDM)을 이용하고 있다. 이 두 모델을 활용하여 능동적 감시 시스템에서는 데이터의 질을 보장하면서 여러 기관의 데이터를 같은 프로그램으로 분석할 수 있다.
VSD는 구축 초기에 매년 HMO들이 환자 개개인의 의료정보 데이터를 CDC로 전송하면 CDC에서 이를 수집하고 병합하는 중앙집중데이터모델(centralized data model)을 이용하였으나, 데이터를 한 곳으로 모으는 것에 대한 개인정보 보호 문제가 제기되면서 기관 내에 개인정보를 보유하되 집적된 데이터나 비식별화된 데이터만을 연구에 이용할 수 있도록 2001년에 DDM을 도입하였다[
PRISM에서도 VSD의 간접식 DDM과 같이 환자 수준의 데이터가 아니라 집계된 데이터만 출력하여 공유하는 방식을 이용한다[
VAESCO는 유럽 각국의 데이터베이스를 기반으로 약물 안전성을 감시하기 위해 EU-Adverse Drug Reaction (ADR) 프로젝트에서 개발한 DDM 방식을 이용하여 운영되었다[
ADVANCE에서 개발하여 VAC4EU에서 구현되는 데이터 모델은 CDM과 DDM을 활용하여 VAESCO의 방식과 비슷하게 이루어진다. 먼저 Data Access Providers (DAP)에게 데이터 추출에 관련된 지침과 프로그램이 전송되면, DAP들은 각 로컬의 데이터베이스에서 환자정보, 의료정보, 백신정보와 같은 연구에 필요한 데이터를 추출하고, CDM에 따라 변환하여 입력한다[
IMPACT는 각 센터에서 백신 관련 이상반응이 발생하면 캐나다 공중보건기구에 보고하여 보고자료를 국가 백신 안전성 감시 프로그램인 Canadian Adverse Events Following Immunization Surveillance System (CAEFISS)에서 이용할 수 있도록 한다[
VSD, PRISM, VAESCO, ADVANCE 모두 CDM을 이용하지만 세부적인 프로세스에는 차이가 있다. VSD와 PRISM의 경우 로컬에서 얻은 데이터 전체를 CDM으로 변환하기 때문에 연구마다 CDM 입력 파일을 생성할 필요가 없다[
H1N1 바이러스는 2009년 4월 북유럽에서 처음 발생한 이후 당시 세계보건기구에서 전염성 질병 중 최고 등급인 범유행(pandemic)을 선포할 정도로 전세계적으로 유행하였다[
당시 미국의 VSD와 PRISM, 영국의 VAESCO에서는 단가와 3가 백신, 생백신과 불활성화 백신과 같은 여러 종류의 H1N1 백신을 노출로 설정하여 이상반응 발생 위험에 대한 연구를 수행하였다. 연구설계로는 자기대조위험기간 연구가 가장 많이 이용되었으며, 드물게 발생하는 GBS의 특성을 고려한 환자-중심 연구 설계와 과거 대조군을 이용한 현재-과거 비교 연구(current vs. historical comparison)도 이루어졌다.
연구 결과를 종합해보면 대부분의 연구에서 H1N1 백신과 길랭-바레 증후군 간에 연관성을 보이지 않았고, 일부 연구에서는 H1N1 단가 불활성화 백신 접종 후 길랭-바레 증후군의 위험이 약간 상승하는 것으로 나타났으나 공변량을 보정하여 추가 분석을 실시했을 때 위험의 증가가 관찰되지 않았다. 당시 H1N1 백신의 안전성 감시는 광범위한 인구 집단에서의 백신 접종 사업을 실시하기 위해 다양한 감시 시스템에서 활발하게 이루어졌을 뿐만 아니라 특히 이를 계기로 H1N1 PRISM과 ADVANCE가 등장하게 되었다는 점에서 중요성을 지닌다.
백신 능동적 감시 시스템은 대규모 데이터베이스를 이용하여 백신의 안전성을 감시함으로써 백신에 대한 대중의 신뢰를 높이는 동시에 공중보건 문제가 발생할 경우 신속한 대응이 이루어지도록 한다. 따라서 우리나라를 포함한 많은 국가에서는 이를 구축하기 위해 다양한 노력을 기울이고 있다. 본문에서의 백신 능동적 감시 시스템들은 시스템을 성공적으로 구축하고 운영하기 위해 고려할 점을 시사한다. 먼저, 능동적 감시에는 대부분 전산화된 대규모 연계 데이터가 이용되기 때문에 구축 초기에 파일럿 연구를 실시하여 활용 가능성을 평가하고 문제점을 확인하여야 한다. VSD는 구축 이전 DPT 백신과 신경계 질환(neurologic events) 및 영아돌연사증후군(sudden infant death syndrome)에 대한 두 가지 파일럿 연구를 수행하였고[
백신 능동적 감시 시스템은 백신의 안전성에 관련된 실마리정보를 감지하고 연관성을 확인하여 예방접종 권고사항과 정책 변경의 근거를 제공하는 역할을 수행한다는 점에서 중요성을 지닌다. 한 예로, 홍역·볼거리·풍진·수두(Measles ·Mumps ·Rubella ·Varicella, MMRV) 백신은 허가 전 임상시험에서 발열 발생이 증가하여 추가적으로 VSD와 백신 제조회사(Merck & Co.) 모두 발열과 관련이 있는 열성 발작의 위험에 대한 시판 허가 후 임상시험을 실시하였다[
우리나라에서 수행한 백신의 능동적 감시는 대부분 질병관리본부의 예방접종등록자료 또는 특정 의료기관의 자료를 이용한 연구를 수행한 것이다[
외국의 사례를 통해 제시한 바와 같이 백신의 능동적 감시 시스템은 새로운 백신이 도입되거나 위험성이 제기될 경우 조기에 안전성 근거를 제공할 수 있다는 점에서 중요하다. 그러나 감시 시스템을 구축하고 운영하기 위해서는 전반적인 기반 마련에서부터 연구 수행 및 결과 도출에 걸쳐 고려할 점이 많기 때문에 이미 구축되어 있는 외국의 사례를 참고하여 기틀을 마련하는 것이 바람직할 것으로 사료된다. 특히 체계적인 감시를 수행하기 위해 백신 능동적 감시 담당 부서, 데이터 제공 기관, 자문과 의사결정을 제공하는 전문가 협의체 간 네트워크를 아우르는 전체적인 거버넌스를 수립해야 한다. 또한 외국의 사례에서와 같이 데이터베이스에 가장 적절한 연구설계 및 분석 방법을 지속적으로 개발하고 검증하는 과정을 수행하는 것 역시 필수적이다. 백신 능동적 감시 시스템은 백신의 안전성을 감시하는 것이 주된 목적이지만, 그 외에도 VPD의 역학 연구, 백신 접종 권고사항 이행 현황, 백신의 효과성 평가까지 다방면으로 활용 가능하기 때문에 활용도가 높다. 체계적으로 구축한 백신 능동적 감시 시스템에서 얻은 정보는 백신의 안전성을 보장하고 안정적인 접종률을 유지하면서 향후 효과적인 공중보건 정책과 국가 예방접종 사업을 실시하는데 큰 기여를 할 수 있을 것으로 기대된다.
This research was supported by grants from the Korea Health Technology R&D Project through the Korea Health Industry Development Institute (KHIDI) funded by the Ministry of Health & Welfare, Republic of Korea (Government-wide R&D Fund project for infectious disease research, HG18C0067).
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Comparison of active surveillance systems in US, Europe, and Canada
Country, System | Operation centers/Source of funding | Program start date & end date | Objectives | Target population (Sample size) | Data source (Data model) |
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US, VSD | US CDC/US CDC | 1990-continuing | Conduct post-marketing vaccine safety evaluations in defined populations | US population from members of 9 HMOs (over 9 M annually) | EHRs from HMOs (DDM) |
US, PRISM | Sentinel (US FDA)/US FDA | 2009-10 (H1N1), 2010-15 (Mini-Sentinel), 2015-continuing (Sentinel) | Develop a large distributed data network on the basis of the administrative claims of public and private health plans | US population from members of data partners (over 38 M annually) | Claims data, EHRs, Immunization registries, and death registries (DDM) |
US, NVSN | US CDC/US CDC | 1999-continuing | Evaluate the impact of new vaccines and vaccine policies | Children from 7 medical centers (over 500 K) | EHRs, Prevail cohort involving women and their infants |
Europe, VAESCO | ECDC/ECDC | 2008-2012 | Provide information about the safety of immunizations using the most rigorous scientific basis possible | Europe population in 8 countries in EU (over 50 M) | GP database, EHRs, Patient interview (DDM) |
Europe, ADVANCE | IMI/IMI, EFPIA, etc. | 2013-2019 | Review, develop and test methods, data sources and procedures which should feed into a blueprint of an efficient and sustainable pan-European framework that can assess of the benefits and risks of vaccines | Population from 47 partners across 19 European countries | 19 data sources in 8 countries (simple CDM for multi-database studies) |
Canada, IMPACT | CPS/CIRID at the PHAC | 1993-continuing | Conduct active surveillance for adverse events following immunization, vaccine failures and selected infectious vaccine-preventable diseases | Children in 12 IMPACT centers (over 76 K annually) | Daily admission lists |
VSD, Vaccine Safety Datalink; US CDC, US Centers for Disease Control and Prevention; HMO, Health Maintenance Organization; EHRs, Electronic Health Records; DDM, Distributed Data Model; PRISM, Post-Licensure Rapid Immunization Safety Monitoring; US FDA, US Food and Drug Administration; NVSN, New Vaccine Surveillance Network; VAESCO, Vaccine Adverse Event Surveillance and Communication; ECDC, European Centre for Disease Control; GP, General practitioner; ADVANCE, Accelerated development of vaccine benefit-risk collaboration in Europe; IMI, Innovative Medicines Initiative; EFPIA, European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations; CDM, Common Data Model; IMPACT, Canadian Immunization Monitoring Program, ACTive; CPS, Canadian Paediatric Society; CIRID, Centre for Immunization and Respiratory Infectious Diseases; PHAC, Public Health Agency of Canada.
Target outcomes of primary interest for evaluation in vaccine active surveillance systems
System [Ref.] | Adverse health outcome of interest |
|
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Category | Disease | |
VSD [ |
Neurologic | Aseptic meningitis, idiopathic increased intracranial pressure, encephalitis/encephalopathy, ataxia, seizures and persistent seizure disorders, Reye’s syndrome, transverse myelitis, Guillain-Barre´ syndrome, cranial nerve disorders, peripheral nerve disorders, hearing loss, polio, acute paralytic syndromes |
Allergic | Allergic reactions including anaphylaxis, asthma/bronchitis | |
Hematologic | Hemolytic anemia, thrombocytopenia | |
Infectious/inflammatory | Diarrhea, invasive bacterial disease, autoimmune/immune complex diseases, vaccine-preventable diseases, nonbacterial pneumonia, myocarditis, pancreatitis, parotitis, arthropathy/arthritis | |
Metabolic | Hypoglycemia, diabetes | |
Other | Site abscesses, Persistent crying, Collapse-hypotonic hyporesponsive episodes, breath holding, sudden infant death syndrome/unexpected death, apnea | |
Practices | Simultaneous/combined vaccinations, observation of contraindications | |
PRISM [ |
Endocrine, nutritional, and metabolic | Type 1 diabetes |
Blood | Idiopathic thrombocytopenic purpura, Henoch-Schönlein purpura | |
Mental | Tics | |
Nervous system | Febrile seizures, afebrile seizures, Guillain–Barré syndrome, Bell’s palsy, transverse myelitis, acute disseminated encephalomyelitis, optic neuritis, uveitis, brachial neuritis, narcolepsy | |
Circulatory system | Myocarditis and pericarditis, Kawasaki disease | |
Respiratory system | Bronchospasm | |
Digestive system | Intussusception | |
Pregnancy | Spontaneous abortion, stillbirth | |
Musculoskeletal system | Systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis | |
Congenital anomalies | Birth defects | |
Injury and poisoning | Anaphylactic shock (anaphylaxis) or acute systemic allergic reaction | |
IMPACT [ |
Neurologic events | Seizure, Guillain–Barré syndrome, other acute flaccid paralysis, encephalitis, acute disseminated encephalomyelitis, myelitis, aseptic meningitis |
Thrombocytopenia | Thrombocytopenia<100×109/litre with clinical evidence of bleeding including idiopathic thrombocytopenic purpura | |
Intussusception | Intussusception in infants < 1 year of age | |
Vasculitides | Kawasaki disease, Henoch-Schönlein purpura | |
Complication of vaccination | Anaphylactic shock, vaccination site cellulitis or abscess, non-vaccination site infectious complication including sepsis or infection of a normally sterile body site, varicella vaccine reactivation illness (varicelliform rash or zosteriform rash) | |
Other AEFIs | All reportable AEFIs that the monitor finds during searches for the IMPACT targets |
Ref., reference; VSD, Vaccine Safety Datalink; PRISM, Post-Licensure Rapid Immunization Safety Monitoring; IMPACT, Canadian Immunization Monitoring Program, ACTive; AEFI, Adverse Event Following Immunization.
Examples of active surveillance for pandemic influenza A (H1N1) 2009 vaccine
Nation |
US |
Europe |
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Surveillance system | VSD | PRISM | VAESCO | |||||||||
Year published | 2011 | 2012 | 2013 | 2012 | 2011 | 2014 | ||||||
Author | Lee et al. [ |
Greene et al. [ |
Greene et al. [ |
Yih et al. [ |
Dieleman et al. [ |
Romio et al. [ |
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Exposure | MIV, LAMV, TIV, and LAIV | MIV and TIV | 2009-10 MIV and 2010-11 TIV | MIV, LAMV, and TIV | H1N1 2009 vaccine |
H1N1 2009 vaccine | ||||||
Adverse events | Guillain-Barré syndrome (GBS), demyelinating disease of the central nervous system disorders of the peripheral nervous system and neuropathy, seizures, Bell’s palsy, encephalomyelitis, other cranial nerve disorders, ataxia, anaphylaxis, allergic reaction other than anaphylaxis | GBS (ICD-9 code 357.0) | GBS, demyelinating disease, peripheral nervous system disorders, seizures, wheezing, encephalitis/encephalomyelitis/myelitis, Bell’s palsy, other cranial nerve disorders, ataxia, anaphylaxis, allergic reactions, hemorrhagic stroke, ischemic stroke, myocarditis/pericarditis | GBS and Miller-Fisher syndrome (MFS) (ICD-10 code G61.0 [DK], READ codes F370.00, F370000, F370100, F370200, F370z00 [UK], Case identification by neurologists [NL, SE, FR]) | GBS (ICD-10 code G61.0 [DK, FL], READ codes F370.00, F370000, F370100, F370200, F370z00 [UK], Case identification by neurologists [NL, SE, RF, NO]) | |||||||
Study period | Nov 2009 to Apr 2010 | Aug 2009 to Apr 2010 | Jul 2009 to Jun 2011 | Aug 2009 to Apr 2010 | Nov 2009 to Mar 2010 | Nov 2009 to Nov 2010 | ||||||
Participating Center (Country) | ||||||||||||
Group Health Cooperative (WA), Harvard Vanguard Medical Associates and Harvard Pilgrim Health Care (MA), Health Partners Research Foundation (MN), Marshfield Clinic Research Foundation (WI), and Kaiser Permanente of CO (CO), Northern CA (CA), Southern CA (CA), and Northwest (OR) | Group Health Cooperative (WA), Harvard Vanguard Medical Associates and Harvard Pilgrim Health Care (MA), Health Partners Research Foundation (MN), Marshfield Clinic Research Foundation (WI), and Kaiser Permanente of CO (CO), Northern CA (CA), Southern CA (CA), and Northwest (OR) | Group Health Cooperative (WA), Harvard Vanguard Medical Associates and Harvard Pilgrim Health Care (MA), Health Partners Research Foundation (MN), Marshfield Clinic Research Foundation (WI), and Kaiser Permanente of CO (CO), Northern CA (CA), Southern CA (CA), Northwest (OR), GA (GA), and HI (HI) | Aetna, CIGNA, HealthCore, Inc., Blue Care Network of Michigan and Blue Cross Blue Shield of Michigan, and Humana | DK, FR, NL, SE, UK | DK, FR, NL, SE, UK, FI, NO | |||||||
Data source | ||||||||||||
Vaccination and medical care data from 8 MCOs (confirmed by medical record review) | Vaccination and medical care data from 8 MCOs (confirmed by medical record review) | Vaccination and medical care data from 10 MCOs (confirmed by medical record review) | Data partner claims | Vaccine registry (DK, FR), general practitioner medical record (UK, NL), structured patient interview (SE), reporting neurologist (FR, SE, NL), data in charts (UK, DK) | Registry (DK, FI, FR, NO), general practitioner medical record (NL, UK), hospital charts (FR, NO), structured patient interview (FR, SE) | |||||||
City-/state-based immunization registries (AZ, FL, GA, MI, MN, NY, New York City, PA and WI) | National Patient Register (DK), neurologists (FR, NL, SE), General Practice Research Database (UK) | National Patient Register (DK), hospital records (FI), neurologists (FR, NL, NO, SE), General Practice Research Database (UK) | ||||||||||
Study population | Approximately 9.2 M children and adults | Over 9 M MCO members | Over 9 M MCO members | Health plan members who received 2009 H1N1 or seasonal influenza vaccine (Aug 2009 to Apr 2010) or who received inactivated or not-otherwise-specified seasonal influenza vaccine (2007-2009 influenza season) | 50 M people in Europe | All cases with GBS or its variant Miller Fisher syndrome with onset of disease during the study period among 50 M people in Europe | ||||||
Study design and analysis | a. SCRI design (≥50 adverse events anticipated in an analytic stratum during the season) | a. SCRI design (comparing the risk of predefined risk period [1–42 days] following vaccination with the risk in a control period [≥43 days]) | a. Case-centered analysis (modeling the observedversus-expected odds that vaccination occurred within a biologically plausible period of elevated risk [risk interval; 1-42 days]) | a. SCRI design | a. Case-control study (Cases of GBS and its variant MFS fulfilling the case definition for GBS or MFS level 1-3 were matched to up to 25 controls on age, sex, index date, and country) | a. SCRI design (comparing the risk of predefined risk period [1–42 days] following vaccination with the risk in a control period [≥43 days]). | ||||||
b. Case-centered analysis (for Secondary analyses) | b. Case-centered analysis with a season-adjusted analysis (for GBS) | |||||||||||
b. Current vs. historical comparison (<50 adverse events anticipated based on the historical VSD rates) | c. Temporal scan statistic | c. Current vs. historical comparison (for selected rare outcome) | ||||||||||
d. Temporal scan statistic | ||||||||||||
Result and conclusion | a. The only statistical signal detected was for Bell’s palsy in aged ≥25 years receiving MIV (RR=1.67 |
a. The risk of confirmed GBS was increased following receipt of MIV (RR=4.4 |
a. There was no statistically significant association between GBS and 2009-10 MIV and 2010-11 TIV combined. | a. An elevated but non-significant risk of GBS after MIV vaccination was observed, using chart-confirmed data (IRR=2.50). | a. The association between adjuvanted pandemic influenza A (H1N1) 2009 vaccine and GBS was not observed (adjusted OR=1.0). | a. Pooling data from all seven countries yielded an adjusted pooled RI of 2.0 |
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b. LLR did not exceed the critical value threshold for GBS cases identifıed either by ICD-9 code alone during the surveillance season. | b. There were elevated but not statistically significant increases in risk (OR=2.0). | b. There were elevated but not statistically significant increases in risk (OR=1.15). | ||||||||||
No evidence for a substantial safety concern was identifıed in sequential analyses among the pre-specifıed outcomes under surveillance. | c. Of the 9 cases with illness onset 1-42 days following MIV, 8 had illness onset within 12-36 days following MIV, but this was not statistically significant. | In contrast, GBS was strongly associated with infection, especially respiratory infection. | c. For the other pre-specified outcomes examined, the results did not suggest clinically significant safety concerns using ICD-9 data. | The increase in risk of GBS associated with pandemic influenza A (H1N1) 2009 in the unadjusted analyses disappeared when we adjusted the results for ILI/URTI and seasonal influenza vaccination. | In each country, the unadjusted association between pandemic influenza A (H1N1) 2009 vaccine and GBS suggests a possible increase in risk, and adjustment for confounders consistently lowered this risk. | |||||||
There was a small elevated risk of GBS following receipt of MIV, but not receipt of TIV-only during 2009-2010. |
VSD, Vaccine Safety Datalink; PRISM, Post-Licensure Rapid Immunization Safety Monitoring; VAESCO, Vaccine Adverse Event Surveillance and Communication; IMPACT, Canadian Immunization Monitoring Program, Active; MIV, H1N1 Monovalent Inactivated Vaccine; TIV, seasonal Trivalent Inactivated Vaccine; LAMV, H1N1 Live, Attenuated Monovalent Vaccine; LAIV, seasonal Live, Attenuated Influenza Vaccine; MCOs, Managed Care Organizations; DK, Denmark; FR, France; NL, the Netherlands; SE, Sweden; UK, the United Kingdom; FI, Finland; NO, Norway; SCRI, Self-controlled risk interval; RR, risk ratio; OR, odds ratio; ILI, Influenza-like illness; URTI, Upper respiratory tract infections; RI, relative incidence. Results and conclusions are depicted according to a, b, and, c of the study design and analysis.
Surveillance of vaccine exposure in VAESCO and IMPACT was classified according to the brand of vaccines (e.g. Pandemrix), not the type of vaccines.