폐암은 한국에서 시대를 거듭할수록 발병 보고 건수가 꾸준히 증가하고 있고, 모든 암 질환 중에 가장 높은 사망률을 특징으로 하고 있다[1]. 그래서 폐암을 치료하려면 어떤 약물을 처방할지, 예방하기 위해서는 어떤 요인들이 있는지 알아내기 위해 폐암에 대한 다각적인 관점의 연구가 끊이지 않고 있다. 그러나 애석하게도, 폐암 환자의 전자의무기록 데이터(Electronic Medical Record, EMR)는 접근하기 어려울 뿐만 아니라 가공하는 데 시간과 비용이 많이 들며, 데이터가 적재되는 속도에도 명확하게 한계가 있다. 따라서 이러한 단점을 극복하기 위해 실제 데이터인 EMR을 대신하는 실제 데이터를 모방한 합성 데이터(synthetic data)를 이용하여 분석 및 예측모형 학습 등에 활용할 수 있을지 다양한 관점에서의 연구 고찰이 필요하다.

실제로 의료 데이터는 환자의 신상, 질병, 보험 정보 등 다양한 민감 정보를 담고 있어 활용이 쉽지 않다. 데이터 3법이 시행됨에 따라 가명정보를 활용할 수 있는 법적 근거가 마련됐지만, 활용 기관과 사유 등이 명확하지 않고 다양한 규제가 산재해 있어 현실적인 데이터 활용에 어려움을 겪고 있는 실정이다. 이에 적은 양의 실제 데이터를 바탕으로 연구에 활용할 수 있도록 만든 ‘합성 데이터’가 하나의 대안으로 떠오르고 있다. 합성 데이터는 실제로 측정된 데이터를 생성하는 모형이 존재한다고 가정하고, 통계적 방법이나 기계학습 방법 등을 이용해 추정된 모형에서 새롭게 생성한 모의 데이터(simulated data)를 말한다. 개인의 프라이버시를 보호하면서도 민감한 정보를 분석하고자 하는 연구자들에게 데이터를 제공할 수 있는 대안적 개인정보 비식별 조치 기법 중 하나이다. 가령, 원본의 Electronic Health Records (EHR) 데이터셋에서 각 변수들의 공통 분포에 유사한 합성 데이터를 생성하는 AI 모델을 개발해 합성 데이터를 생성하고 재식별 가능성을 최소화하는 시도가 진행되고 있으며[2], 미국 George Mason 대학 연구팀은 오픈소스로 공개된 합성 데이터 생성기 Synthea에서 생성한 메사추세츠 환자 코호트를 대상으로 임상적 중요성이 높은 대장암 검진, 만성 폐쇄성 질환 30일 사망률, 고관절 및 무릎 교체 후 합병증 발생률, 고혈압 관리 등 4가지에 대한 데이터 품질을 측정하여 데이터의 신뢰성이 높은 것으로 확인되었다[3]. 또한, 스위스 제약회사 Roche는 데이터 익명화 전문회사 Statice와 함께 오픈소스로 공개된 Harvard Dataverse 데이터셋을 활용해 임상시험 데이터에서 합성 데이터를 생성하는 연구를 진행하여 합성 데이터가 데이터 분석에 유용하다는 점이 입증되었다.

본 연구에서는 국내 합성데이터를 활용하여 실제 폐암 환자의 항암제 세대별 생존분석에 대한 임상적 연구개발 가능성을 확인하고 이를 통해 합성 데이터의 유용성을 검증하고자 한다. CONNECT의 DATA-FREE-BOX 로부터 암 빅데이터 플랫폼에서 제공하는 암 라이브러리 데이터 활용을 위한 합성 데이터셋을 사용하였다[4]. 구체적인 연구목적은 다음과 같다.

본 연구는 폐암 환자의 합성 데이터를 활용하여 생존분석을 진행하였고, 이를 분석한 결과가 실제 임상데이터와 유사한 경향을 가지는지에 초점을 두고 관찰하고자 하였다. 실제 암 환자의 데이터를 활용하기 위해서는 데이터를 오랜 기간 동안 적재 및 보관하고, 이를 열람하려면 환자의 안전을 위해 윤리적인 연구 절차가 선행되어야 한다. 이 절차들은 환자의 정보보호와 안전을 위해 중요하지만, 연구에 있어서 많은 시간을 할애해야 하는 부수적인 절차이다. 그런데 이런 실제 데이터와 비슷한 경향성을 가진 합성 데이터를 활용한다면 예측모형 등을 제작할 때 비용적인 문제와 윤리적인 문제를 최소화하면서 복잡한 절차를 간소화하여 연구에 대한 소요시간과, 금전적 비용을 줄여줄 수 있을 것이다.

합성 데이터의 유효성에 대한 관점으로 보았을 때, 합성 데이터가 실제 데이터의 경향을 참고하고 만들어졌다고 하더라도 본 데이터셋을 통해 볼 수 있는 분석 결과는 현실적인 데이터 바탕의 분석 결과와 많은 차이가 있었다. 예를 들어, N descriptor는 그 값에 따라 폐암 환자의 5년 생존율이 다름을 확인할 수 있었다. 실제로 CONNECT에서 제공되고 있는 합성데이터 분석을 통해 우리는 합성데이터가 아직은 임상현장의 실제 데이터를 대체할 수는 없다는 것을 재차 확인할 수 있었다. 기존 임상 데이터를 기반으로 발표된 암 병기 정보 혹은 흡연 여부에 따른 생존분석 패턴[16,19,20]과 동일한 결과를 도출할 수 없었기 때문이다. 따라서 좀 더 실제 임상 데이터의 대안이 될 수 있는 다양한 방법에 대한 고려가 필요할 것이다. 첫째, 합성 데이터와 실제 데이터에 대한 비교 근거를 정량적으로 설명할 수 있는 적절한 모형의 도입이 필요하다. 예를 들면, Kaplan-Meier curve는 누적생존율의 형태로 표현되기 때문에 exponential function의 형태로 근사할 수 있다. 그러므로 이 점을 이용하여 실제 데이터와 합성 데이터의 차이를 설명할 수 있을 것이다. Cox proportional hazard model을 이용하여 y=λ e^−bx의 꼴로 나타낼 수 있는데, 합성 데이터를 만들 때 사용한 실제 데이터를 분석하여 얻은 λ, b, c값과 합성 데이터로 분석한 λ, b, c값의 차이를 비교하면 합성 데이터의 품질을 설명할 수 있을 것이다. 둘째, 데이터 표준화 또한 함께 고려되어야 할 것이다. 본 데이터셋의 TNM 병기 데이터는 American Joint Committee on Cancer (AJCC)의 staging guideline의 버전[16,19,21]에 따라 표기를 변환하는 과정이 수반되었으며 이로 인하여 합성을 통해 얻을 수 있을 정보가 손실될 수 밖에 없었다고 생각된다. 셋째, 모두가 수용 가능한 임상 임계값을 설정하기 위해서는 임상전문의들과의 협의 및 합의 기반 절차가 수반되어야 할 것이다[22]. 마지막으로 사건발생 수나 샘플 수가 어느 정도 확보될 수 있도록 다양한 시도가 필요할 것이다.

또한, 합성 데이터는 그 기초가 되는 원천 데이터의 경향을 모방하여 원천 데이터의 값에 근사하게 제작된다. 따라서 데이터의 변수 간 상관성 등이 원천 데이터의 성질과 비슷하게 나타날 수 있다[3,23]. 그러므로 합성 데이터는 그 원천 데이터가 여러 곳에 유래될수록 일반적인 경향성을 내포할 수 있다. 이런 성향으로 인해 합성 데이터의 모체인 원천 데이터의 변수들의 분포 및 상관관계 등 데이터의 경향성에 대해 임상에서의 상황을 대변할 수 있는지 질적으로 면밀한 검토가 이루어져야 하고, 합성 데이터의 경향이 원천 데이터의 이러한 경향과 얼마나 차이가 나는지 정량적으로 분석할 필요가 있다. 본 연구에서는 사용할 수 있었던 데이터셋이 화순전남대학교병원의 합성 폐암 데이터셋만이 존재하였고, 이것의 원천 데이터는 공개되지 않았기에 본 합성 데이터셋의 질적인 검토에 있어서 한계점이 있었다. 그래서 본 데이터셋의 경향성만으로 임상현장에서의 실제 경향성을 대표한다고 하기에는 무리가 있었다. 이번 연구는 합성 데이터로 임상 실제 데이터의 경향성을 비슷하게 모방하는지 관찰하는 것에 의의가 있다. 후속 연구에서는 데이터셋의 유래를 다양하게 하여 준비할 필요가 있다.

더 나아가 본 연구에서의 한계점을 돌파하기 위해 두 가지 개선사항의 검토가 필요하였다. 첫째, 추가적으로 합성 데이터를 활용한 분석 결과는 통계학적인 관점뿐만 아니라 임상적인 관점에서도 함께 고려하여 결과를 재해석해야 한다. 이를 뒷받침하는 사례로, 통계적 차이뿐만 아니라 임상적 중요도라는 개념을 도입하여 다각적으로 결과를 해석할 수 있음을 보여준 연구들이 존재하였다[24,25]. 이러한 개념을 본 연구에 적용하자면, 95% 신뢰구간의 한계선까지 임상적 의미의 기준 값을 넘어갈 때 비로소 어떤 세대의 항암제보다 좋다고 해석하는 것이 가능해진다. 다만, 임상적 중요도라는 개념은 연구자의 주관성이 반영되는 것이기 때문에 해당 분야에 대한 이해가 많은 임상전문의들과 논의하여 설정하여야 한다. 둘째, 특정 하위그룹에서 샘플의 수가 지나치게 적었다. Cox 회귀 모형은 준모수적인 데이터를 다룰 수 있는 특징이 있지만, 너무 적은 데이터로는 통계적 유의미함과 상관없이 결과를 해석하기 힘들다고 사료되었다. Cox regression analysis에서 보편적으로 변수당 사건발생 수(events per variable, EPV)는 최소 10건으로 설정하지만, 사실 EPV의 최소한계는 데이터를 분석함으로써 알아내야 하고, 일반적으로 20건이 넘을 때 회귀계수의 편향을 제거할 수 있다고 하였다[26]. 따라서 EPV를 고려하여 데이터 수를 확보할 필요가 있다.

본 연구에서는 폐암 환자의 생존분석 연구를 통해 합성 데이터의 활용 가능성을 고찰하고자 하였다. 합성 데이터를 통해 간소한 절차의 임상 데이터를 확보하고 분석하여 연구할 수 있는 기회의 장이 마련되었지만 실제 데이터의 대안으로 그 유용성을 평가하기에는 많은 보완이 필요할 것으로 사료된다. 이와 같은 차이를 지속적으로 연구하여 보완할 수 있는 가이드라인을 개발할 수 있다면 향후 합성 데이터 생성 및 그 데이터의 유효성 검사의 기준을 마련함에 이바지할 수 있을 것이다. 또한, 이러한 연구 시도들이 궁극적으로는 실제 임상 데이터 활용의 파일럿 연구로의 토대 마련에 기여할 수 있을 것이라 기대한다.