치매는 인지기능 저하로 인해 일상생활을 제대로 영위하지 못하게 되는 임상증후군으로, 현대의학기술의 발달로 평균 수명이 늘어나면서 조기 발견과 개입이 중요하게 부각되는 질환이다[1–3]. 치매 발병 이후에는 인지기능을 이전 수준으로 회복시키기 힘들기 때문에 위험요인을 사전에 파악하여 치매 발병이 일어나는 속도를 늦추는 것이 현실적인 대응책으로 여겨진다. 인지기능의 저하는 연속적이지만, 임상적으로 정도에 따라 크게 정상노화, 경도인지장애, 치매로 구분한다. 여기서, 경도인지장애는 인지기능이 저하되었지만 일상생활에 크게 지장이 없는 상태로 치매에 이르기 전에 반드시 거치는 중간 단계이다. 경도인지장애를 가진 고령자는 치매 고위험군으로 분류되기 때문에, 조기 발견 및 치매예방을 위한 대책을 수립하기 위해서는 경도인지장애에서 치매로 이환되는 시점을 정확히 파악해야만 한다.

치매 연구는 주로 고령자를 장기간 추적 관찰하면서 이루어진다. 대표적인 사례는 2004년부터 미국과 캐나다 59개 연구센터 참여 하에서 수행되고 있는 종단적 다기관 연구인 Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI)이다[4]. 연구의 주된 목적은 알츠하이머형 치매의 조기 발견과 치매 진행 과정을 추적하고 관련 인자를 탐색하는 것이다. 이 연구는 ADNI-1으로 명명된 첫 번째 단계(phase)에서 200명의 정상노화를 겪는 고령자, 400명의 경도인지장애 환자, 200명의 치매 환자를 코호트를 구성하였고, 이후 ADNI-GO, ADNI-2를 거쳐 ADNI-3에 이르기까지 총 세 번에 걸쳐 대상자를 추가로 코호트에 편성하면서 임상정보, 뇌 영상, 생물학적 지표 등을 장기간 추적 관찰하였다. ADNI로부터 생성된 데이터에는 성별, 나이, 교육년수 등과 같은 인구학적 요인도 포함되어 있다.

경도인지장애에서 치매로 이환되는 시점에 관한 기존 연구에서는 주로 정상노화 단계에서 연구에 참여한 고령자를 대상으로 진행되었다[5,6]. 이는 정상노화 과정에 있는 고령자를 추적 관찰함으로써 정상노화에서 경도인지장애를 거쳐 치매에 이르는 전 과정을 나타내는 치매의 자연사(natural history of dementia)를 살펴볼 수 있기 때문이다. 하지만, 이러한 연구는 정상노화 상태부터 추적 관찰이 이루어지기 때문에 경도인지장애에서 치매로의 발생을 다수 관찰할 수 없다는 단점을 가진다. 이에 반해, 치매 고위험군인 경도인지장애 환자로 구성된 코호트에서는 치매로의 진행 과정이 상대적으로 다수 관측된다. ADNI의 데이터에서 정상노화 단계에서 연구에 참여한 고령자 중 치매로 발병되었다고 기록된 환자는 전체의 약 5%에 불과한 반면, 경도인지장애 환자군에서 치매로 발병되었다고 기록된 환자는 전체의 약 35%에 이른다. 이러한 장점에도 불구하고, 경도인지장애 환자군을 대상으로 한 치매 연구는 미미하다. 그 이유는 환자의 경도인지장애의 발생 시점을 정확히 파악할 수 없는 경우가 많고, 치매 발병이 상대적으로 이른 환자들은 대상자 선정에서 제외될 가능성이 높은 좌측절단(left-truncation) 문제가 있기 때문이다. 따라서, 이러한 경도인지장애 환자군에 관한 자료는 일반적으로 알려진 통계분석 기법으로는 분석이 용이하지 않다.

본 연구에서는 ADNI의 연구 대상자 중에서 연구참여 시점에 이미 경도인지장애를 앓고 있던 환자를 대상으로 치매에 이르는 시점에 관한 연구를 수행하고자 한다. 앞서 언급된 경도인지장애 환자군을 분석할 때 고려되어야 하는 수리적 문제들은 Pak et al. [7]에서 제안한 방법을 통해 해결한다. Pak et al. [7]에서 제안한 통계적 기법은 생존분석 방법론 중 하나로, 사건의 발생 시점을 정확히 알 수 없는 좌측절단 자료에서 사건이 발생할 때까지 걸리는 시간의 분포를 모수적으로 추정하는 방법이다. 경도인지장애 환자의 치매 발병 시점에 영향을 미칠 것으로 기대되는 기저요인으로 아포지질단백 E4 (apolipoprotein E4, ApoE4) 대립유전자 수, 성별, 나이, 교육년수를 고려하였다. 분석을 통해 경도인지장애 환자에서의 치매 발병 시점과 관련 있는 기저요인을 파악하여, 치매의 발병을 늦출 수 있는 전략적 방안을 위한 근거자료를 마련하는 것이 연구의 궁극적인 목적이다.

경도인지장애 환자로 구성된 모집단에서 경도인지장애가 시작한 시점부터 치매가 발병한 시점까지 걸린 시간을 T₀, 연구에 등록된 시점까지 걸린 시간을 A₀라고 하자. 잠재적 연구대상자가 연구에 등록되기 전에 치매가 발병한다면 경도인지장애 환자군에 속하지 못하게 된다. 따라서, 경도인지장애 환자군에 속하는 개체는 모두 T₀ > A₀를 만족하는 개체여야 한다. 이러한 개체들로 이루어진 자료를 좌측절단 자료라고 부른다. 자료에서 경도인지장애 환자군에 속한 개체의 T₀와 A₀를 각각 T와 A라고 하자. 여기서, T와 A는 경도인지장애 시점이 정확하게 알려져 있지 않기 때문에 관측되지 않고, T> A의 조건으로 인해 서로 독립도 아니다. 추적 관찰한 환자에서 치매가 발병했을 때 관측 가능한 시점은 연구등록 시점부터 치매가 발병한 시점까지 시간인 V= T− A이다. 이때, A∈(0, u]이라면, T∈ (V, V+ u]이다. 본 연구에서는 경도인지장애가 발생할 수 있는 최소 나이를 50세로 가정하고, A의 가능한 상한 값인 u를 연구등록 시 환자 나이와 50세의 차이로 설정하였다.

확률변수 T₀와 A₀는 환자의 기저요인에 따라 다른 확률분포를 가질 수 있다. 특히, 좌측절단 관련 확률변수 A₀는 연구 대상자 등록이 임의로 일어난다고 가정하더라도 유전적인 요인과 관련이 있을 것으로 기대된다. 따라서, A₀는 ApoE4의 수를 공변량으로 포함하는 조건부 확률분포로, T₀는 모든 기저요인을 공변량으로 포함하는 조건부 확률분포로 가정한다. 공변량 X= (X₁, X₂, X₃, X₄, X₅)에서 X₁와 X₂을 ApoE4의 수(0, 1, 2)에 대한 더미변수, X₃을 성별, X₄을 나이, X₅을 교육수준으로 정했을 때, X= x 하에서 A₀와 T₀의 조건부 확률밀도함수인 g(a∣x1,x2) 와 f(t∣x) 을 각각 수식 (1)과 수식 (2)로 정의한다.

여기서, γ > 0, η > 0, Φ > 0, λ > 0, ρ > 0 이고 ψ₁ 와 ψ₂ 는 A₀ 에 관 련된 공변량에 해당하는 회귀계수, β 는 T₀와 관련된 공변량에 해당하 는 회귀계수 벡터이다. 확률밀도함수 f(t∣x) 는 the generalized odds rate class of regression models로, ρ = 1 일 때 proportional odds model 과 동일하고 ρ → 0 일 때 와이블분포로 근사한다. 특히, 와이블분포로 근사되는 경우에는 비례위험모형에 따라 기저요인의 영향을 위험비 (hazard ratio)로 표현 가능하다.

공변량 X = x 가 주어졌을 때 A₀와 T₀가 독립이라고 하자. 이때, T₀ > A₀ 하에서 (A, V)의 결합확률밀도함수는 수식 (3)과 같다.

따라서, 연구등록 시점부터 치매가 발병한 시점까지 걸린 시간인 V 의 확률밀도함수는 다음과 같이 유도된다[7].

연구기간 내에 연구 대상자가 중도 탈락하거나 치매 발병이 나타나지 않는 경우 중도절단(censoring)이 발생한다. 연구등록 시점부터 중도절단될 때까지의 기간을 C라고 할 때, 경도인지장애 환자군으로 구성된 코호트에서 관측할 수 있는 정보는 y = min (V, C)와 δ = I(V ≤ C) 이다. 만약 C가 (A _o, T₀, V)와 독립이라면, 자료의 로그우도함수는 수식 (4)을 이용하여 다음과 같이 유도된다.

여기서, θ = (γ,η,ψ₁,ψ₂,Φ,λ,ρ,β′)′ 이다. 모수 θ 의 추정은 가능한 θ 의 값 중에서 수식 (5)가 최대가 되는 θ 의 값인 θ^ 를 추정치로 채택하 는 최대우도 추정법을 이용한다.

공변량 X = x 가 주어졌을 때, 경도인지장애에서 치매 발병까지 걸리는 시간에 대한 분포의 중앙값(median)은 다음과 같이 추정된다.

여기서, ϕ^,λ^,ρ^,β^ 은 최대우도 추정법으로 얻어진 Φ,λ,ρ,β 의 추정치 이다. 일사분위수와 삼사분위수는 수식 (6)에서 0.5 대신에 각각 0.75 와 0.25를 대입하여 구한다.

모수 θ 에 대한 추론은 θ^ 의 점근적 정규분포인 N(θ^,I−1(θ^)) 으로 수행되었다. 여기서, I−1(θ^) 은 θ 의 관측정보행렬(observed information matrix)이다. 또한, 중앙값 등 모수와 관련된 통계량에 대한 신 뢰구간은 델타 방법(delta method)을 이용하여 근사적으로 추정한다.

아포지단백 E 유전자의 대립유전자 중 하나인 ApoE4 대립유전자는 알츠하이머형 치매의 발병 확률을 높인다고 잘 알려져 있다[8]. 그럼에도 불구하고, 치매는 정상노화에서 경도인지장애를 거쳐 발병되는데, ApoE4 대립유전자가 경도인지장애 단계로 진입한 환자의 치매 발병 시점에 영향을 주는 요인인지는 거의 연구되지 않았다. Tyas et al. [5]에서 ApoE4가 정상노화에서 경도인지장애로 이르는 단계에는 영향을 미치지만 경도인지장애에서 치매로 이르는 단계에는 영향을 미치지 않는다고 보고한 바 있지만, 이 연구는 연구참여 시점에 경도인지장애를 앓고 있는 환자는 제외하고 정상노화 과정에 있는 고령자만 연구 대상으로 고려하였다. 따라서, 본 연구는 경도인지장애를 앓고 있는 환자를 대상으로 치매 발병 시기에 영향을 주는 기저요인을 탐색하였다는 점에서 그 의의가 크다.

본 연구에서는 미국과 캐나다를 중심으로 이루어진 종단적 다기관 연구에서 생성된 데이터를 바탕으로 경도인지장애에서 치매로 이환되는 시점과 다양한 기저요인 간의 연관성을 분석하였다. 분석 결과, 경도인지장애에서 치매로 이르는 시점에 유의한 영향을 미치는 요인은 나이와 ApoE4 대립유전자 보유 여부였으며, 성별과 교육수준은 크게 영향을 미치는 요인은 아니었다. 하지만 얻어진 분석 결과를 한국인에게 그대로 적용하기에는 무리가 있다. 분석에 사용된 연구 대상자 중 백인(93.9%)이 압도적으로 많았으며, 아시아인(1.6%)은 소수에 불과하였다. 게다가, 교육년수만으로 구분한 교육수준은 한국의 교육 특성을 제대로 반영하지 못할 가능성이 크다. 같은 아시아인인 중국인을 대상으로 수행한 치매연구에서는 교육수준이 경도인지장애에서 치매에 이르는 시점에 유의하게 영향을 주는 것으로 보고하기도 하였다[9]. 따라서, 국민의 건강증진과 치매예방을 위해서는 한국인을 대상으로 진행되는 치매 발병 시점에 관한 연구가 활발하게 이루어져야 할 것으로 보인다.