AbstractObjectivesThis study assessed the effects of risk factors on the transition from mild cognitive impairment (MCI) to dementia using a cohort of patients with MCI.
MethodsThe data collected for the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) study include the cognitive assessments and clinical information of patients who were diagnosed with MCI at study entry. The distribution of the time from MCI to dementia and its association with patient genetic and demographic factors were estimated by using a parametric approach for left-truncated data with the uncertain disease onset. We considered the number of apolipoprotein E4 (ApoE4) alleles, age, sex, and education level as the risk factors.
서 론치매는 인지기능 저하로 인해 일상생활을 제대로 영위하지 못하게 되는 임상증후군으로, 현대의학기술의 발달로 평균 수명이 늘어나면서 조기 발견과 개입이 중요하게 부각되는 질환이다[1–3]. 치매 발병 이후에는 인지기능을 이전 수준으로 회복시키기 힘들기 때문에 위험요인을 사전에 파악하여 치매 발병이 일어나는 속도를 늦추는 것이 현실적인 대응책으로 여겨진다. 인지기능의 저하는 연속적이지만, 임상적으로 정도에 따라 크게 정상노화, 경도인지장애, 치매로 구분한다. 여기서, 경도인지장애는 인지기능이 저하되었지만 일상생활에 크게 지장이 없는 상태로 치매에 이르기 전에 반드시 거치는 중간 단계이다. 경도인지장애를 가진 고령자는 치매 고위험군으로 분류되기 때문에, 조기 발견 및 치매예방을 위한 대책을 수립하기 위해서는 경도인지장애에서 치매로 이환되는 시점을 정확히 파악해야만 한다.
치매 연구는 주로 고령자를 장기간 추적 관찰하면서 이루어진다. 대표적인 사례는 2004년부터 미국과 캐나다 59개 연구센터 참여 하에서 수행되고 있는 종단적 다기관 연구인 Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI)이다[4]. 연구의 주된 목적은 알츠하이머형 치매의 조기 발견과 치매 진행 과정을 추적하고 관련 인자를 탐색하는 것이다. 이 연구는 ADNI-1으로 명명된 첫 번째 단계(phase)에서 200명의 정상노화를 겪는 고령자, 400명의 경도인지장애 환자, 200명의 치매 환자를 코호트를 구성하였고, 이후 ADNI-GO, ADNI-2를 거쳐 ADNI-3에 이르기까지 총 세 번에 걸쳐 대상자를 추가로 코호트에 편성하면서 임상정보, 뇌 영상, 생물학적 지표 등을 장기간 추적 관찰하였다. ADNI로부터 생성된 데이터에는 성별, 나이, 교육년수 등과 같은 인구학적 요인도 포함되어 있다.
경도인지장애에서 치매로 이환되는 시점에 관한 기존 연구에서는 주로 정상노화 단계에서 연구에 참여한 고령자를 대상으로 진행되었다[5,6]. 이는 정상노화 과정에 있는 고령자를 추적 관찰함으로써 정상노화에서 경도인지장애를 거쳐 치매에 이르는 전 과정을 나타내는 치매의 자연사(natural history of dementia)를 살펴볼 수 있기 때문이다. 하지만, 이러한 연구는 정상노화 상태부터 추적 관찰이 이루어지기 때문에 경도인지장애에서 치매로의 발생을 다수 관찰할 수 없다는 단점을 가진다. 이에 반해, 치매 고위험군인 경도인지장애 환자로 구성된 코호트에서는 치매로의 진행 과정이 상대적으로 다수 관측된다. ADNI의 데이터에서 정상노화 단계에서 연구에 참여한 고령자 중 치매로 발병되었다고 기록된 환자는 전체의 약 5%에 불과한 반면, 경도인지장애 환자군에서 치매로 발병되었다고 기록된 환자는 전체의 약 35%에 이른다. 이러한 장점에도 불구하고, 경도인지장애 환자군을 대상으로 한 치매 연구는 미미하다. 그 이유는 환자의 경도인지장애의 발생 시점을 정확히 파악할 수 없는 경우가 많고, 치매 발병이 상대적으로 이른 환자들은 대상자 선정에서 제외될 가능성이 높은 좌측절단(left-truncation) 문제가 있기 때문이다. 따라서, 이러한 경도인지장애 환자군에 관한 자료는 일반적으로 알려진 통계분석 기법으로는 분석이 용이하지 않다.
본 연구에서는 ADNI의 연구 대상자 중에서 연구참여 시점에 이미 경도인지장애를 앓고 있던 환자를 대상으로 치매에 이르는 시점에 관한 연구를 수행하고자 한다. 앞서 언급된 경도인지장애 환자군을 분석할 때 고려되어야 하는 수리적 문제들은 Pak et al. [7]에서 제안한 방법을 통해 해결한다. Pak et al. [7]에서 제안한 통계적 기법은 생존분석 방법론 중 하나로, 사건의 발생 시점을 정확히 알 수 없는 좌측절단 자료에서 사건이 발생할 때까지 걸리는 시간의 분포를 모수적으로 추정하는 방법이다. 경도인지장애 환자의 치매 발병 시점에 영향을 미칠 것으로 기대되는 기저요인으로 아포지질단백 E4 (apolipoprotein E4, ApoE4) 대립유전자 수, 성별, 나이, 교육년수를 고려하였다. 분석을 통해 경도인지장애 환자에서의 치매 발병 시점과 관련 있는 기저요인을 파악하여, 치매의 발병을 늦출 수 있는 전략적 방안을 위한 근거자료를 마련하는 것이 연구의 궁극적인 목적이다.
연구 방법경도인지장애 환자로 구성된 모집단에서 경도인지장애가 시작한 시점부터 치매가 발병한 시점까지 걸린 시간을 T0, 연구에 등록된 시점까지 걸린 시간을 A0라고 하자. 잠재적 연구대상자가 연구에 등록되기 전에 치매가 발병한다면 경도인지장애 환자군에 속하지 못하게 된다. 따라서, 경도인지장애 환자군에 속하는 개체는 모두 T0 > A0를 만족하는 개체여야 한다. 이러한 개체들로 이루어진 자료를 좌측절단 자료라고 부른다. 자료에서 경도인지장애 환자군에 속한 개체의 T0와 A0를 각각 T와 A라고 하자. 여기서, T와 A는 경도인지장애 시점이 정확하게 알려져 있지 않기 때문에 관측되지 않고, T> A의 조건으로 인해 서로 독립도 아니다. 추적 관찰한 환자에서 치매가 발병했을 때 관측 가능한 시점은 연구등록 시점부터 치매가 발병한 시점까지 시간인 V= T− A이다. 이때, A∈(0, u]이라면, T∈ (V, V+ u]이다. 본 연구에서는 경도인지장애가 발생할 수 있는 최소 나이를 50세로 가정하고, A의 가능한 상한 값인 u를 연구등록 시 환자 나이와 50세의 차이로 설정하였다.
확률변수 T0와 A0는 환자의 기저요인에 따라 다른 확률분포를 가질 수 있다. 특히, 좌측절단 관련 확률변수 A0는 연구 대상자 등록이 임의로 일어난다고 가정하더라도 유전적인 요인과 관련이 있을 것으로 기대된다. 따라서, A0는 ApoE4의 수를 공변량으로 포함하는 조건부 확률분포로, T0는 모든 기저요인을 공변량으로 포함하는 조건부 확률분포로 가정한다. 공변량 X= (X1, X2, X3, X4, X5)에서 X1와 X2을 ApoE4의 수(0, 1, 2)에 대한 더미변수, X3을 성별, X4을 나이, X5을 교육수준으로 정했을 때, X= x 하에서 A0와 T0의 조건부 확률밀도함수인
여기서, γ > 0, η > 0, Φ > 0, λ > 0, ρ > 0 이고 ψ1 와 ψ2 는 A0 에 관 련된 공변량에 해당하는 회귀계수, β 는 T0와 관련된 공변량에 해당하 는 회귀계수 벡터이다. 확률밀도함수
공변량 X = x 가 주어졌을 때 A0와 T0가 독립이라고 하자. 이때, T0 > A0 하에서 (A, V)의 결합확률밀도함수는 수식 (3)과 같다.
따라서, 연구등록 시점부터 치매가 발병한 시점까지 걸린 시간인 V 의 확률밀도함수는 다음과 같이 유도된다[7].
연구기간 내에 연구 대상자가 중도 탈락하거나 치매 발병이 나타나지 않는 경우 중도절단(censoring)이 발생한다. 연구등록 시점부터 중도절단될 때까지의 기간을 C라고 할 때, 경도인지장애 환자군으로 구성된 코호트에서 관측할 수 있는 정보는 y = min (V, C)와 δ = I(V ≤ C) 이다. 만약 C가 (A o, T0, V)와 독립이라면, 자료의 로그우도함수는 수식 (4)을 이용하여 다음과 같이 유도된다.
여기서, θ = (γ,η,ψ1,ψ2,Φ,λ,ρ,β′)′ 이다. 모수 θ 의 추정은 가능한 θ 의 값 중에서 수식 (5)가 최대가 되는 θ 의 값인
공변량 X = x 가 주어졌을 때, 경도인지장애에서 치매 발병까지 걸리는 시간에 대한 분포의 중앙값(median)은 다음과 같이 추정된다.
여기서,
모수 θ 에 대한 추론은
연구 결과연구대상자의 일반적 특성 및 연구변수연구 참여 시점에 이미 경도인지장애를 앓고 있었던 1,082명의 환자 중에서 추적 관찰이 이루어지지 않거나 결측 정보가 포함된 환자를 제외한 939명의 자료가 분석에 사용되었다. 치매 발병과 관련이 있다고 알려진 ApoE4 대립유전자와 인구학적 요인의 분포는 Table 1과 같다. 연구 대상자의 나이 범위는 55세부터 91.4세까지였으며, 나이의 중앙값은 73.5세이었다. 교육년수는 고등교육에 진입하는 시점인 12년을 기준으로 두 그룹으로 나뉘어 분석에 사용되었다. 기존 치매연구에서는 주로 ApoE4 대립유전자의 보유 여부를 고려하였다. 하지만 본 연구에서는 ApoE4 대립유전자 수와 치매 발병까지 걸리는 시간 간의 연관성을 살펴보기 위해 대립유전자 수를 각각의 수준으로 하는 명목형 변수로 변환하였다.
치매 발병 시점에 관한 기저요인경도인지장애에서 치매에 이르는 시간은 ApoE4 대립유전자를 가지고 있거나 나이가 증가함에 따라 유의하게 짧아지는 경향을 보여주었다(Table 2). 하지만, ApoE4 대립유전자 수가 하나인 경우와 두개인 경우의 차이는 가설검정 (H0:β1 = β2 vs H1:β1 < β2) 결과, 유의수준 0.05 하에서 유의하지 않았다 (p =0.082). 따라서, 대립유전자 수보다는 대립유전자 존재 여부가 치매에 이르는 시간에 영향을 주는 요인인 것으로 보인다. Figure 1은 ApoE4 대립유전자 여부만을 고려한 모형으로부터 추정된 ApoE4 대립유전자 보유 여부에 따른 T0의 누적분포함수를 전체 환자의 것과 대비하여 보여준다. 반면에, 성별 (p =0.481)과 교육수준 (p =0.949)은 경도인지장애에서 치매로 이환되는 시간에 크게 영향을 주지 못하는 것으로 나타났다. Table 3은 유의하지 않은 위험요인들을 제거한 후 모형을 다시 적합한 결과를 보여준다. 한편, 분석된 대상자들로부터 추정된 경도인지장애 발생 시점에서 연구등록 시점까지 걸리는 시간은 ApoE4 대립유전자의 수가 많을수록 상대적으로 짧아지는 경향을 보였다.
Table 2.Table 3.기저요인에 따른 치매 발병 시점에 관한 분포노화와 ApoE4 대립유전자 보유는 가장 대표적인 치매의 위험요인으로 알려져 있다. 경도인지장애 발생 시점부터 치매가 발병할 때까지 걸리는 시간의 분포를 유의한 위험요인 별로 파악하는 것은 치매의 조기진단과 치료에 매우 중요할 것이다. Table 4는 경도인지장애가 발생한 나이와 ApoE4 대립유전자 보유 여부에 따른 치매로 이환되기까지 걸리는 시간에 대한 사분위수를 나타낸다. 예시로 ApoE4 대립유전자를 가지고 있지 않은 고령자가 70세의 나이에서 경도인지장애가 발생하였다면, 치매로 이환되기까지 걸리는 시간의 중앙값은 13.65년으로 추정된다. 즉, 100명 중 대략 50명은 70세에서 13.65년이 지난 83.65세가 되기 전에 치매로 이환될 수 있다는 것을 의미한다. 만약 70세의 고령자가 ApoE4 대립유전자를 하나라도 가지고 있는 경우에는 중앙값이 5.4년으로 급격히 줄어든다. 이러한 경향은 다른 사분위수에서도 비슷하게 나타난다. 따라서, ApoE4 대립유전자를 가지고 있는 고령자는 경도인지장애를 비교적 조기에 발견하여야 적절한 개입을 통해 치매 이환을 지연시킬 수 있을 것이다. Figure 2는 경도인지장애가 발생한 나이와 ApoE4 대립유전자 보유 여부에 따라 달라지는 중앙값을 95% 신뢰구간과 함께 도식화한 그림이다. 나이가 적을수록 혹은 ApoE4 대립유전자를 가지고 있지 않은 환자일수록 상대적으로 넓은 신뢰구간을 보여주었다.
고찰 및 결론아포지단백 E 유전자의 대립유전자 중 하나인 ApoE4 대립유전자는 알츠하이머형 치매의 발병 확률을 높인다고 잘 알려져 있다[8]. 그럼에도 불구하고, 치매는 정상노화에서 경도인지장애를 거쳐 발병되는데, ApoE4 대립유전자가 경도인지장애 단계로 진입한 환자의 치매 발병 시점에 영향을 주는 요인인지는 거의 연구되지 않았다. Tyas et al. [5]에서 ApoE4가 정상노화에서 경도인지장애로 이르는 단계에는 영향을 미치지만 경도인지장애에서 치매로 이르는 단계에는 영향을 미치지 않는다고 보고한 바 있지만, 이 연구는 연구참여 시점에 경도인지장애를 앓고 있는 환자는 제외하고 정상노화 과정에 있는 고령자만 연구 대상으로 고려하였다. 따라서, 본 연구는 경도인지장애를 앓고 있는 환자를 대상으로 치매 발병 시기에 영향을 주는 기저요인을 탐색하였다는 점에서 그 의의가 크다.
본 연구에서는 미국과 캐나다를 중심으로 이루어진 종단적 다기관 연구에서 생성된 데이터를 바탕으로 경도인지장애에서 치매로 이환되는 시점과 다양한 기저요인 간의 연관성을 분석하였다. 분석 결과, 경도인지장애에서 치매로 이르는 시점에 유의한 영향을 미치는 요인은 나이와 ApoE4 대립유전자 보유 여부였으며, 성별과 교육수준은 크게 영향을 미치는 요인은 아니었다. 하지만 얻어진 분석 결과를 한국인에게 그대로 적용하기에는 무리가 있다. 분석에 사용된 연구 대상자 중 백인(93.9%)이 압도적으로 많았으며, 아시아인(1.6%)은 소수에 불과하였다. 게다가, 교육년수만으로 구분한 교육수준은 한국의 교육 특성을 제대로 반영하지 못할 가능성이 크다. 같은 아시아인인 중국인을 대상으로 수행한 치매연구에서는 교육수준이 경도인지장애에서 치매에 이르는 시점에 유의하게 영향을 주는 것으로 보고하기도 하였다[9]. 따라서, 국민의 건강증진과 치매예방을 위해서는 한국인을 대상으로 진행되는 치매 발병 시점에 관한 연구가 활발하게 이루어져야 할 것으로 보인다.
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